49) ** Kleiner Gerinnungsstatus

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Der kleine Gerinnungsstatus beinhaltet:

  1. Blutungszeit nach Duke (ca. 180 s)
  2. Thrombocytenzahl (pro µl ca. 150 000 bis 300 000)
  3. aPTT; Sollgerinnungszeit ca. 50 s
  4. PTZ; Sollgerinnungsaktivität ca. 70 bis 130%
  5. TZ; Sopllgerinnungszeit ca. 20 s
  6. BSG; nach einer Stunde bei Frauen rd. 3 bis 13 mm und bei Männern rd. 2 bis 10 mm; nach zwei Stunden 7 bis 20 bzw. 5 bis 18 mm (siehe Frage 45).

1. Blutungszeit nach Duke

Es handelt sich um einen „globalen“ Suchtest, der h.s. Aufschluß über die primäre Hämostase (Thrombocytenfunktion – z.B. ist beim v. Willebrand-Syndrom eine verlängerte Blutungszeit zu finden), aber auch bei Mangel an Fibrinogen oder Thrombin kann die Blutungszeit verlängert sein.

Beim Faktor VIII kann zumindest ein großmolekularer Anteil (v.WF, subendotheliales Vorkommen) und ein kleinmolekularer Anteil (Anthämophiles Glubulin) unterschieden werden.

Bzgl. „global“: ich möchte diese Bezeichnung schon fast im geographischen Sinne sehen, denn es ist so, daß auf der ganzen Welt (ausgenommen dem Wiener Inst. für Physiologie natürlich), die Blutungszeit (BZ) speziell über die Thrombocytenfunktion Aufschluß gibt.

Ich betone, daß namhafte Autoren von Physiologielehrbüchern und Lehrbüchern für Interne Medizin bekannt gebnen, daß bei Hämophilie A die BZ nicht verlängert ist. Erklärbar ist das so, daß die Auswirkungen der sekundären Hämostase h.s.erst dann zum Tragen kommt, wenn die lokale Vasoconstriction nachläßt. Im Normalfall ist die Blutgerinnung dann schon soweit fortgeschritten, daß der vorläufige Thc-Pfropf nicht mehr herausgespült wird – anders aber bei der Hämophilie und anderen Störungen der sekundären Hämostase (Verminderung von Prokoagulantien – betrifft also fast alle Gf), die hämorrhagische Diathesen verursachen können; bei Störungen der sekundären Hämostase, also der Blutgerinnung (nicht der Stillung), ist dadurch die Gefahr des Nachblutens gegeben, was mit der BZ nach Duke nicht erfaßt wird.

Der hauptverantwortliche Mechanismus für das Sistieren der Blutung nach 3 – 5 min ist die Blutstillung (primäre Hämostase), die durch Vasoconstriction und Thc-Adhäsion (Thc-Pfropf) zustande kommt.

D.h., es wird sich vor allen einmal die Zahl der Thc auswirken. Von einer Thrombocytopenie spricht man auf jeden Fall bei einer Thc-Zahl < 30 000/µl, manche Autoren auch schon bei < 60 000/µl bzw. mm3. Zu Operationskomplikationen kann es aber schon bei einer Thc-Zahl < 80 000/µl kommen. Zu einer Vferminderung führen einerseits Bildungsstörungen (Megakaryocytose, neoplastische Prozesse im Knochenmark und andererseits Verbrauchskoagulation (Immunreaktion – AK, Medikamente).

Weiters ist der v.WF nötig, um Brücken zwischen Kollagen (schadhafte Endothelstellen) und Thc-Receptoren bilden zu können.

Außerdem ist Fibrinogen eforderlich, um die Thc untereinander zu verbinden.

Sowohl bei Mangel an v.WF bzw. VIII:WF (v. Willebrand-Syndrom I, II oder III), als auch bei Hypofibrinogenämie kann die BZ verlängert sein.

Bei Fehlen oder fehlender Funktionstüchtigkeit der Thc-Membranreceptoren ist die BZ ebenfalls verlängert. Ist der Thc-Rec. Ib betroffen, so spricht man vom Bernard-Soulier-Syndrom;

sind die Thc.Rec. IIb und IIIa betroffen, spricht man von Glanzmann-Naegeli-Thrombastenie. Bei Thc-Funktionsstörungen (Test im Aggregometer unter Zugabe von Kollagen und ADP) kann die BZ also verlängert sein (Speichserdefekte – siehe unten). Da die irreversible Thc-Aggregation durch Thrombin, welches unter dem Einfluß von Gewebethromboplastin aus Prothrombin entsteht, eingeleitet wird, kann auch Hypothrombinämie zu einer verlängerten Bz führen.

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1.1 Zur Durchführung der BZ-Bestimmung

Einstich z.B. ins Ohrläppchen (Merfen) mit einer sterilen Lanzette ca. 3 – 4 mm, und anschließend absaugen der Blutstropfen mit einem Filterpapier nach jeweils 15 s. Die BZ ergibt sich aus der Anzahl der abgesaugten Tropfen * 15 s.

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1.2 Verlängerung z.B bei:

  • Thrombocytopenie,
  • Störungen der Adhäsion (v.Willebrand-Syndrom, Bernard-Soulier-Syndrom), Störungen der Freisetzungsreaktion
  • Verminderung der dichten Granula = Storage pool disease;
  • Verminderte Aktivität der Cyclooxygenase z.B. durch Aspirinwirkung;
  • Speicherdefekte: Gray-plateled-Syndrom und bei
  • Störungen der Aggregation (Hypofibrinogenämie; Glanzmann-Naegeli-Thrombastenie).

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2. Thrombocytenzahl

Normalbereich: 150 000 bis 3000 000 pro mm3.

Die Zählung erfolgt in der Zählkammer in Zählflüssigkeit (1 %ige Ammoniumocalatlösung) mit dem Phasenkontrastmikroskop.

Es werden 5 Quadrate à 1/25 mm² ausgezählt. Bei einer Zählkammerhöhe von 0,1 mm werden also die Thc von 0,02 mm3 gezählt.. Unverdünne müßte man mal 50 rechnen, um die Thc-Zahl pro mm3 zu erhalten. Da aber 20-fach verdünnt wird, muß mal 1 000 gerechnet werden.

Die Thc haben einen Durchmesser von ca. 1 bis 4 µm und werden von Megakaryocyten abgeschnürt (ca. 1 000 pro Zelle). Sie verbleiben etwa 5 bis 11 d im Blut und werden dann in Milz, Leber und Lunge abgebaut.

Bei Oberflächenkontakt kommt es zur Aktivierung und zur Freisetzungsreaktion.

Am Thc wird ein Hyalomer (unstrukturiert) vom Granulomer (Granula, Mitochondrien etc.) unterschieden. Thc verfügen über Enzyme der Glykolyse, des Pentosephosphatcyclus, desCitronensäurecyclus, der Atmungskette und über ATP-ase: der ATP-Gehalt ist hoch.

S) Elektrondichte Granula enthalten:ATP, ADP, GTP, anorg. Phosphate, Calcium, Serotonin…

S) a-Granula: Fibrinogen, Fibronectin, F V und F VII, Kallikrein, Plattchenfaktor 4, Wachstumsfaktor (Plättchenmitogen).

S) Lysosomen: Saure Hydrolasen, z.B. b-Glucuronidase… Der für die Blutgerinnung wesentliche PF3 ist kein richtiger Inhaltsstoff, sondern der Phospholipoprotein-Komplex ist ein Teil der Thc-Membran. Thc können aus Zellmembranen Arachidonsäure freisetzen und zu Thromboxan A2 umbauen, welches über Ca++, ADP und Serotonin aus den Granula freisetzen kann. ADP führt wahrscheinlich über Fibrinogen, welches and den Thc-Receptoren IIb und IIIa anhaftet, zur Thc-Aggregation.

Die fragwürdige Phagocytosefähigkeit der Thc dürfte von untergeordneter Bedeutung sein.

Bei Thrombocytopenie kann es zu hämorrhagischen Diathesen kommen, und zu punktförmigen Blutaustritten aus den Capillaren aller Organe – thrombocytopenische Purpura.

Ist die Speicherfähigkeit der a-Granula gestört, spricht man vom „Gray-plateled-Syndrom“, sind die elektronendichten Granula betroffen, vom „Storage pool disease“.

Neben F XII können also v.a. Thc an Stellen, wo das Endothel geschädigt ist, an Kollagen anhaften und die Thc-Aggregation wird in Gang gesetzt.

Zu den Aktivatoren des Plasminogens ist zu ergänzen, daß auch Plättchenfaktoren an der Gegenregulation (Fibriolyse) beteiligt sein dürften.

Weiters dürften Thc an der Aktivierung von subendothelial gelegenen Fibroblasten beteiligt sein (Proliferation, Einwanderung, Fibronectinbildung).

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3. Bestimmung der aktivierten, partiellen Thrompoplastinzeit (aPTT)

(aPTT von Plasma – daher keine Thc) auch einfach partielle Thromboplastinzeit (PTT): zu Citratplasma wird aPTT-Reagens (Kaolin als Oberflächenaktivator und ein Lipid) bzw. PF3 undCaCl im Überschuß gegeben.

Mit diesem Test wird h.s. die Aktivierung des endogenen Systems überprüft, v.a. F VIII:C, und auch die gemeinsame Endstrecke (Rekalzifizierung), also Prothrombin und Fibrinogen.

DrNormalwert ist 40 vis 50 s. Verlängert wird die PTT sein, wenn öFaktoren des intrinsischen Systems fehlen oder verändert sind, also F XII, Präkallikrein, Kallikrein und HMK (klinisch meist symptomlos), F XI (z.B. bei Lebercirrhose), F IX (Hämophilie B) und F VIII (Hämophilie A – wichtig da am häufigsten).

Durchführung: 0,1 ml Plasma und 0,1 ml aPTT-Reagens werden zur Aktivierung des endogenen Systems 2 min bei 37° C inkubiert. CaCl2-Lösung (25 mmol/l) wird zugefügt und gleichzeitig wird mit der Zeitmessung begonnen. Bis zum Gerinnungseintritt (Feststellbar durch Kippen des Glases) sollen ca. 40 bis 50 s vergehen. Bei Bestimmung mit dem Koagulometer ergeben sich etwas längere Gerinnungszeiten. Gefriergetrocknetes (lyophilisiertes) aPTT-Reagens muß übrigens zuerst mit destilliertem Wasser resuspendiert und auf 37° C vorgewärmt werden.

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4. Bestimmung der PTZ

PTZ = Prothrombinzeit = Thromboplastinzeit = „Quick-Wert“:

Statt aPTT-Reagenz bzw. PF3 und CaCl2 wird nun das Citratplasma (es kann auch Citratblut aus der Fingerbeere oderCubitalvenenblut verwendet werden) mit F III (Gewebethromboplastin) und CaCl2 versetzt. Nach der Vermischung wird die Zeit bis zum Gerinnungseintritt gemessen. Für Normalplasma sind ca. 14 s = 100%.

Mit den Bezugsblättern (Praktikum) lassen sich die jeweiligen Gerinnungsaktivitäten in % (Abszisse) zu den jeweiligen Gerinnungszeiten ablesen.

Die Sollgerinnungszeit beträgt etwa 10 bis 18 s und die Sollgerinnungsaktivität 70 bis 130%.

Mit der PTZ wird i. a. auf Verminderung von Gf des extrinsischen Systems und der gemeinsamen Endstrecke geprüft. Also werden die F VII, X, V, II (Prothrombin) und I /Fibrinogen) erfaßt.

Die PTZ wird daher bei Verbrauchskoagulation oder bei verminderter Synthese der genannten Gf in der Leber verlängert sein.

Die Synthese von F II, VII und X ist von Vitamin K abhängig. Daher wirkt sich ein Vitamin-K-Mangel oder eine Cumarintherapie (Vitamin-K-Antagonist; Antikoagulanz) verlängernd auf die PTZ aus.

Verwendung findet die PTZ (Quicktest) also z.B. zur Kontrolle der Wirkung einer Cumarintheraphie, oder zur Verlaufskontrolle bei Lebererkrankungen.

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5. Bestimmung der TT bzw. TZ

TZ = Thrombinzeit (auch Antithrombinzeit):

Hier wird zu Citratplasma eine Testthrombinlösung zugesetzt und die Gerin nungszeit gemessen.

Die TT dient z.B. einer Überprüfung eines Fibrinogenmangels oder einer Überwachung einer Fibrinolysetherapie mit Streptokinase.

Mit der Thrombin-Time wird nur die Wirkung von F IIa auf F I (Abspaltung der Fibrinopeptide A und B – Ausbildung von Fibrinmonomeren) erfaßt. Die Polymerisierung zu einem unlöslichen Gerinnsel öin Gegenwart von F XIIIa und Ca++ kann mittels TZ nicht überprüft werden. Das fibrinstabilisierte Gerinnsel kann nicht mehr gelöst werden – proteolytisch gespalten, durch die Serinprotease „Plasmin“ aber natürlich schon.

Eine verlängerte TT findet man bei Hypo-, A- oder Dysfibrinogenämie. Weiters kann sie durch Heparin oder Fibrinogenspaltprodukte verlängert sein. Zur Differenzierung zwischen Störungen der Fibrin-Monomer-Aggregation und der Wirkung von Thrombin auf Fibrinogen ist die TT allein unzureichend. Hier kann Reptilase (thrombinähnliches Enzym, welches aber unr das Fibrinopeptid A abspaltet, und von Heparin beeinflußt wird (Reptilase-Zeit) eingesetzt werden.

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6. Bestimmung der Blutsenkungsgeschwindigkeit

Siehe unter der Frage „BSG“

7. Merke

Es ist evident, daß man bei der Zusammenstellung des kleinen Gerinnungsstatus nicht irgendwelche Tests ausgewählt hat, sondern solche, die jeweils verschiedene Bereiche der Hämostase erfassen:

.) Insbes. im Rahmen des kleinen Gerinnungsstatus gibt die BZ z.s. Aufschluß über die Thc (Funktion, Zahl, Wechselwirkung mit v.WF), da eine Hypofibrinogenämie, sowie eine Hypopprothrombinämie auch durch die anderen Tests öerfaßt werden, und wenn diese normale Werte zeigen, so weist eine verlängerte BZ auf eine gestörte Thc-Funktion hin.

.) Die aPTT erfaßt das intrinsische System (F VIII, IX) und die gemeinsame Endstrecke.

.) Die PTZ (bzw. PTT) erfaßt das extrinsische System und die gemeinsame Endstrecke (aleber, Vitamin K, Cumarintherapie).

.) Die TT erfaßt h.s. das Fibrinogen.

.) Die BSG ist ein globaler Test; hohe Sensitivität – geringe Spezifität; Hinweise auf Entzündungsreaktion, Immunreaktion,…

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8. Zwischenfragen

  • Welche Untersuchungen gehören zum „Kleinen Gerinnungsstatus“?
  • Wie heißen die Gf des endogenen Systems?
  • Welche Gf gehören zum exogenen System?
  • Wie wird die Thc-Zählung durchgeführt? Normalbereich?
  • Wo werden die Gf II, VII IX und X gebildet und welche Besonderheit fällt Ihnen dazu ein?
  • BZ nach Duke?
    Hier wird als Antwort erwartet: „Sie gibt Auskunft über die gesamte (also primäre + sekundäre) Hämostase“.Das ist aber nicht richtig – siehe Gerinnungsstörungen; es kann fast jeder Gf derart stark vermindert sein, daß es zwar zu häümorrhagischen Diathesen kommen kann, ohne daß sich dies auf die BZ nach Duke auswirkt.

    Bei Hämophilie A ist z.B. die BZ nicht verlängert. Man denke hier v.a. auch an das Nachbluten, und daran, daß nach 3 min (BZ) niemals ein stabilisierter retrahierter Thrombus vorliegen kann. Die Retraktion erfolgt überhaupt erst innerhalb von Stunden, und die Fibroblasteneinwanderung innerhalb von d.

    Die Hämostase kann aber nicht nach dr primären Hämostase (1 bis 3 min) als abgeschlossen betrachtet werden, ja nicht einmal vor Ende der sogenannten Nachgerinnung (Retraktiosn), sondern vielmehr erst nach Auflösung des Gerinnsels durch Fibrinolyse, mit der das Gefäß wieder durchgängig wird. Die BZ gibt also niemals Aufschluß über die gesamte Hämostase.

  • TT?
  • aPTT?

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