22) Progesteron, Östradiol, FSH, LH und der Menstruationscyclus

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1. Progesteron

Einleitend möchte ich erwähnen, daß Schally und Guillemin 1970 bzw. 1971 auch das Dekapeptid LHRH analysierten, wobei sie Millionen Thalami von Schweinen und Schafen benötigten um einige µg gereinigtes Substrat zu gewinnen. LHRH, das Releasinghormon des Hypothalamus fördert die Freisetzung von FSH und LH im Hypophysenvorderlappen.

Die Steroidhormone haben, wie gesagt einen gemeinsamen Vorläufer, das Pregnenolon. Dieses ist ein leicht wirksames Gestagen (es hat daher progesteronähnliche Wirkung).

Im Ovar wird aus Pregnenolon Progesteron gebildet. Progesteron wird weiters vom Corpus luteum und von der Plazenta gebildet. und ist das wirksamste Gestagen. In geringen Mengen wird es – auch beim Mann – in der NNR gebildet, obwohl man unter Gestagen eigentlich „das Corpus-luteum-Hormon“ bzw. „Schwangerschaftshormon“ versteht.

Das C 21 Hormon wird im Plasma an ein Protein gebunden transportiert; orale Gaben sind praktisch wirkungslos, da Progesteron schon bei der ersten Leberpassage fast zur Gänze abgebaut wird (h.s. zu Pregnandiol). Für die Wirkung des Progesterons ist ein gleichzeitiger oder vorhergehender Einfluß von Östradiol erfoderlich. In der Follikelreifungsphase des Menstruationscyclus werden durch Östradiol die intracellulären Receptorproteine für Progesteron vermehrt. In der lutealen Phase hingegen werden sie vermindert. Das wichtigste Zielorgan für Progesteron ist der Uterus. Progesteron fördert nach vorhergehendem Östradiol-Einfluß das Wachstum des Myometriums, sowie den drüsigen Umbau, des über Östradiol aufgebauten Endometriums (Schleimhaut). Es wirkt sich auch auf die Gefäßversorgung und den Glykogengehalt aus. Progesteron wirkt mit bei der Umwandlung des proliferatorischen Edometriums in das sekretorische Endometrium. Die Konzentrationen sind vom 18. bis 24. Tag nach der Menstruationsblutung am höchsten. Progesteron wirkt sich auch auf die Einnistung aus. Während einer Schwangerschaft steigt die Progesteronkonzentration stark an. Eine relativ lange andauernde Wirkung des Progesterons bewirkt eine Rückbildung des Endometriums, wodurch eine erneute Einnistung während der Schwangerschaft verhindert wird. Weiters reduziert es die Myometrium-Aktivität und sorgt dafür, daß der Schleimpfropf der Zervix für Spermien undurchdringlicher wird (kontrazeptive Wirkung von Progesteron der 1. Cyclusphase [Pille]).

Progesteron und / oder Östradiol wirken aber auch kontrazeptiv, indem sie die LHRH-Sekretion verlangsamen. Die LH- und FSH-produzierenden Zellen der Hypophyse werden durch ständig hohe Konzentrationen an Progesteron oder Östradiol desensibilisiert. Der präovulatorische LH- und FSH-Anstieg wird dadurch blockiert. Nach Beendigung eines Pillencyclus (21 d) kommt es zur Hormonentzugsblutung, wie im normalen Menstruationscyclus.

Eine weitere Wirkungen des Progesterons ist die Förderung der Entwicklung des Milchgangsystems.

Zur anästhetischen Wirkung kommt Progesteron über das Abbauprodukt Pregnanolon. Erwähnt soll auch noch der thermogene Effekt (Grundlage für die Knaus-Ogino-Methode) und die Hemmung der Aldosteron-Wirkung (führt zu verstärkter NaCl-Ausscheidung) sein.

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2. Östrogene

Östradiol:

Die Östrogene (C 18) werden aus Androstendion oder aus Testosteron gebildet (also aus Androgenen). Durch Aromatisierung des A-Ringes und Abspaltung einer CH3-Gruppe entstehen diese Steroidhormone, welche Östradiol (E2) als wichtigsten Vertreter aufweisen.

Weitere Östrogene sind, wie auch der Übersicht zu entnehmen ist Östrion (E1) und Östriol (3). Die Bildungsorte sind das Ovar (Granulosa- und Thekazellen), die Plazenta, die NNR aber auch die Leydig-Zwischenzellen der Testis.

Die Östrogene erfüllen bereits bei der Differenzierung des weiblichen Ge-schlechtes ihre ersten Aufgaben (sie wirken sich aber nicht so stark aus wie die Androgene bei der Entwicklung des männlichen Geschlechts).

Die Östrogene fördern den Aufbau des Endometriums, sie sind wesentlich für den Befruchtungsvorgang und sie verhelfen dem Progesteron zu seiner optimalen Wirkung. Bezgl. oraler Vrabreichung und Transport im Blut gilt das gleiche wie für Progesteron.

Übersicht wichtiger Steroidhormone vom Ausgangspunkt Colesterin:

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3. Östrogene bewirken

  • im Ovar – Follikelreifung und Eireifung
  • Uterus – Proliferation (Aufbau des Endometriums), Verstärkung der Kontraktionen des Myometriums
  • Vagina – Mucosaverdickung, Verstärkte Abstoßung glykogenhaltiger Epithelzellen (Döderleinsche Bakterien produzieren aus Glykogen Milchsäure, wodurch der pH-Wert gesenkt wird, was die Infektiosgefahr verringert)
  • zervikaler Schleimpfropf – wird verändert, so dass Spermien leichter eindringen können
  • Spermien – sie sind für die Kapazitation verantwortlich
  • Ei – Beeinflussung der Beweglichkeit
  • Blut – sie erhöhen die Gerinnungsfähigkeit (Thrombosegefahr)
  • Haut – lokal bewirken sie eine Na+– und Wasseretension (hautstraffende Kosmetika), außerdem wird die Haut weicher und dünner, in der Subcutis wird vermehrt Fett eingelagert
  • Längenwachstum – Beschleunigung des Epiphysenschlusses
  • Cholesterinspiegel – wird gesenkt
  • Proteinstoffwechsel – eiweißanabole Wirkung (zu bedenken in der Menopause bei sehr niedrigem Östrogenspiegel, wegen eventueller Osteoporese)
  • ZNS – Einfluß auf das sexuelle und soziale Verhalten

Zur Follikelreifung – die durch Östrogen ermöglicht wird (siehe unten) – soll noch gesagt sein, daß bis zur Pubertät „nur“ einige Hunderttausend von den Millionen angelegten übrig bleiben. Pro Cyclus werden Tausende zur Anreifung gebracht (Kohorte), doch nur einer wird dominant und kommt zur Sprungreife (Graaf-Follikel).

Die Chance, daß zwei Follikel in einem Cyclus zur Sprungreife kommen ist sehr gering (1:200), die Chance auf vollkommene Teilung eines befruchteten Eies ebenfalls (1:200). Es ist daher nur bei jeder 100. Schwangerschaft mit Zwillingen zu rechnen.

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4. FSH (Follikelstimulierendes Hormon)

Die Regulation der Gonadenfunktion erfolgt im Prinzip wie beim Mann, doch ab der Pubertät ist die pulsatile Ausschüttung an LH, FSH und LHRH, sowie die Ausschüttung an Prolactin und Dopamin dem Menstruationscyclus angepaßt, bzw. wird der Menstruationscyclus durch die wechselnde Ausschüttung verursacht. Beim Mann erfolgt die Ausschüttung hingegen konstant aber dennoch pulsatil.

Die pulsartigen LHRH-Ausschüttungen erfolgen vor der Ovulation in verkürzten Abständen (ca. 90 min), und nach der Ovulation findet man wieder basale Pulsa-tionen wie beim Mann (ca. alle 3 – 4 Stunden). Als Folge findet man eine ebenfalls pulsatile LH- und FSH-Ausschüttung durch die Hypophyse. Das FSH ist für die Follikelreifung mitveranwortlich. Die heranreifenden Follikel produzieren Östradiol, welches zur Hypophyse und zum Hypothalamus in zweifacher weise zurückkoppelt.

Einerseits zeigt Östradiol eine negative Rückkopplung, wodurch bewirkt wird, daß bei niedriger [Östradiol] die LH und FSH produzierenden Zellen auf niedriger Sensbilität für LHRH gehalten werden, und daß auch weniger LHRH ausgeschüttet wird. Die LH- und FSHKonzentration bleibt dadurch niedrig.

Zur positiven Rückkopplung kommt es, wenn bei der Follikelreifung der Östrogenspiegel ständig steigt, wodurch die LH und FSH produzierenden Zellen auf (LHRH sensibel werden. Die LHRH-Ausschüttung steigt dabei vermutlich ebenfalls an.

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5. LH und der Menstruationscyclus

Das durch positive Rückkopplung vermehrt ausgeschiedene LH löst die Ovulation aus. Die Granulosazellen produzieren bis zum Eisprung Östradiol und danach Progesteron. Dieser LH-abhängige Prozeß wir als Luteinisierung der Granulosazellen bezeichnet. Der geplatzte Follikel wird zum Corpeus luteum (Erinnerung an Histologie). Das noch immer verstärkt produzierte Östradiol koppelt nun gemeinsam mit Progesteron negativ zur Hypophyse und zum Hypothalamus zurück, wodurch der LH- und FSH-Spiegel wieder auf den ursprünglichen Wert abfällt.

Durch das Progesteron steigt die basale Körpertemperatur um ca. 0,5° an (zu Hypothalamuszentrum für die Temperaturregelung siehe unter „Thermoregulation“). Nach etwa 14 Tagen bildet sich das Corpus luteum zurück (Luteolyse) und die Körpertemperatur sinkt wieder. Der biphasische Temperaturverlauf ermöglicht die Feststellung, ob eine präovulatorische LH-Ausschüttung und eine Ovulation stattgefunden hat, und ob die Zeit, in der das Corpus luteum Progesteron ausschüttet (luteale Phase) normal lang ist.

Andere Hinweise auf Zyklusstadien (siehe „Oders Lageüberprüfungen – in bereits erwähntem ÖH-Skriptum“) kann man durch die Überprüfung der Beschaffenheit des Schleims, der in der Follikelphase (Östrogen-Phase) in lange Fäden gezogen werden kann (Spinnbarkeit), und weiters durch Vaginal- bzw. Portio-Vaginalis-Abstriche erhalten.

Bei Färbungen nach Papanicolaou wird Glykogen rot dargestellt, die Kerne blau und nicht glykogenhaltiges Cytoplasma grünblau. Die basalen und parabasalen Zellen sind meist klein und weisen große Kerne auf (Funktionshinweis), wohingegen die größeren, roten, oberflächlichen eher pyknotisch werdende Kerne zeigen.

In der Sekretionsphase vergrößern sich die Stromazellen der Zona compacta und lagern h.s. Glykogen (rote Prädezidualzellen) ein.

Im Normalfall dauert der Menstruationscyclus rd. 28 Tage, also ein Lunarmonat. In der ersten Cyclushälfte proliferiert das Endometrium unter dem Östrogeneinfluß. Nach der Reifung zum Graaf-Follikel wird besonders viel Östrogen ausgeschüttet, wodurch die LH- und FSH-produzierenden Zellen der Hypophyse stimuliert werden. Östrogene und Gestagene wirken sich aber, wie gesagt, nicht nur auf die pulsatile LH- und FSH-Ausschüttung aus, sondern auch auf die von LHRH. Im folgenden finden sie einige Zusammenhänge in graphischer Darstellung. Die schematischen Kurven stellen dabei nur die ungefähre gemittelte Konzentaration das (eigentlich verläuft die Ausschüttung pulsativ); für die Abszissen sind die Tage der unteren Darstellung gültig; auf der Ordinate sind nur die Größenordnungen der jeweiligen Einheiten angegeben:

.) Bei ovarektomierten Frauen ist eine gleichmäßige pulsatile relativ hohe LH-Sekretion zu bemerken.

.) Unter basalem Östrogenspiegel in der Follikelphase findet man eine pulsatile LH-Sekretion sehr geringen Ausmaßes (negative Feedbackwirkung).

.) Mit steigendem Östrogenspiegel (Follikelreifung) kommt es zur positiven Feedbackwirkung, wobei nun jede pulsatile LHRH-Ausschüttung zu einer starken LH-Ausschüttung führt, sodaß der ovulationsauslösende LH-Gipfel erreicht wird.

.) In der lutealen Phase, in der der Östrogenspiegel erhöht ist, der Progesteronspiegel aber stark erhöht ist, verlangsamt sich die pulsatile LHRH-Ausschüttung, sodaß nur mehr alle 3 – 4 h mäßig hohe LH-Konzen-trationsmaxima zu finden sind. Der rasche Abfall an E2 und Progesteron führt zur Ischemie (Spiralaterien) und zur Desquamation (Abstoßung der Lamina functionalis).

Der Oocyt ist ca. 24 h befruchtbar. Nach der Kontrazeptionsmethode von Knaus-Ogino kann die Konzeption vermieden werden, wenn 2 – 3 d vor der erwarteten Ovulation und in den ersten 24 h bei erhöhter Basaltemperatur keine Cohabitation stattfindet.

Der Menstruationscyclus bzw. der neuroendokrine Regelkreis zur Steuerung (u. Regelung) der Ovarfunktion, dient der Bereitstellung eines befruchtungsfähigen Eies und eine Schwangerschaft im Uterus zu ermöglichen.

Daher noch ein paar Worte zur Schwangerschaft.

Die Plazenta produziert Östradiol, Progesteron, Choriongonadotropin (HCG), human chorionic somatotropin (HCS) = human placental lactogen (HPL) und FSH.

Im ersten Drittel der Schwangerschaft werden mehr Proteohormone produziert und erst in der späten Schwangerschaft überwiegt die Produktion von Steroidhormonen. Die Vorstufen der Steroidhormone können nicht in der Plazenta gebildet werden, sie stammen aus der NNR der Mutter und des Fetus.

Das Proteohormon HCG stimuliert in der fetalen NNR die Produktion von Steroidhormonen, insbes. von DEHA. Im Ovar bewirkt es die Unterdrückung weiterer Follikelreifungen und es fördert die E2 – und Progesteronbildung im Corpus luteum. Ab der 6. Schwangerschaftswoche übernimmt die Plazenta die Produktion von E2 und Progesteron zum Großteil. Die meisten Schwangerschaftstest beruhen auf einem HCG-Nachweis. Auch die Feststellung sehr hoher E2 – und Progesteron-Konzentrationen (Östriol und Pregnandiol [Abbauprodukte] finden sich im Harn) können als Nachweis dienen. Das HCS dürfte u.a. an der Ausbildung des Milchgang-Systems mitwirken.

Bei der Geburt sensibilisieren Östrogene den Uterus für Oxytocin. Dopamin inhibiert die Prolactinsekretion und auch die LHRH-Zellen. Durch hohen Prolactinspiegel kann es daher zum Erlöschen der Menstruationscyclusaktivitäten (postpartale Amenorrhoe) [Partus = Geburt; alt. parere = gebären; Menses = Menstruation = Menorrhoe; lat. mensis = Monat] kommen kann.

Zur Pubertät ist noch zu sagen, daß die Wirkungen der Androgene bzw. Östrogene zur männl. bzw. weibl. Pubertät ausschlaggebend sind, wobei für die Erlangung der erforderlichen Konzentrationen aber die Aktivität der LHRH-Neurone verantwortlich sind.

Zur Menopause sei noch gesagt, daß mangels an Follikelreifung der Östrogenspiegel sehr niedrig wird und daher als Kompensationsversuch mehr LHRH und in Folge auch FSH und LH ausgeschüttet wird. Es kann dadurch zu Beschwerden und aufsteigenden Hitzewallungen kommen.

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6. Zwischenfragen

  • Welche Methoden zur Eisprungfeststellung kennen Sie?
  • Was versteht man unter Basaltemperatur?
  • Was bewirken Gestagene?
  • Wozu wird ein Vaginalabstrich gemacht?
  • Worüber kann das Vaginalsekret Aufschluß geben?
  • Welche Östrogenwirkungen kennen Sie?
  • Wann, im Laufe eines Menstruationscyclus, werden welche Hormone ausgeschüttet?
  • Was ist verantwortlich für den Eisprung?
  • Was ist verantwortlich für die Einnistung eines befruchteten Eies?
  • Wie kann eine hormonale Kontrazeption erreicht werden?

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Weblinks:
Progestoron
Progesteron
Estradiol
Menstruationszyklus

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